Il Nobel per la Medicina 2019 è di ampio respiro

“L’Assemblea del Nobel al Karolinska Institutet ha deciso di assegnare il Premio Nobel 2019 per la Fisiologia o la Medicina a William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza per le loro scoperte su come le cellule percepiscono e si adattano alla disponibilità di ossigeno”.

William G. Kaelin Jr, nato nel 1957 a New York, è ricercatore presso l’Howard Hughes Medical Institute dal 1998.

Sir Peter J. Ratcliffe, nato nel 1954 a Lancashire (Regno Unito), è il direttore della Clinical Research al Francis Crick Institute di Londra e direttore del Target Discovery Institute dell’Università di Oxford.

Gregg L. Semenza, nato nel 1956 a New York, è professore di Pediatria, Radiologia oncologica, Chimica biologica, Medicina e Oncologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine e direttore del Vascular Research Program al Johns Hopkins Institute for Cell Engineering.

I tre studiosi “hanno stabilito le basi per la nostra comprensione di come i livelli di ossigeno influenzano il metabolismo cellulare e la funzione fisiologica”; le loro scoperte hanno “spianato la strada a nuove promettenti strategie per combattere l’anemia, il cancro e molte altre malattie”.

Nel nostro organismo le cellule agiscono insieme per adattarsi ad un’improvvisa scarsità di ossigeno. Questa può avvenire per cause di tipo ambientale, come durante una gita in alta quota, o in caso di attività sportive, che alterano le nostre esigenze di ossigenazione. La scarsità di ossigeno può interessare solamente alcuni tessuti del nostro corpo, come in caso di ferite, infezioni o tumori, che bloccano l’apporto di sangue ad un tessuto o a un gruppo di cellule.

Le ricerche dei nuovi Nobel hanno consentito di comprendere i meccanismi con cui le cellule rilevano la presenza o assenza di ossigeno, dando il via a fenomeni come la produzione di nuovi vasi sanguigni e dei globuli rossi. I meccanismi di rilevazione dell’ossigeno sono coinvolti in moltissimi processi che vanno dall’attività del sistema immunitario al corretto sviluppo del feto. Rappresentano un fattore importante nello sviluppo di molti tipi di tumori, in cui il meccanismo viene hackerato per indurre la crescita di nuovi vasi sanguigni che andranno ad irrorare la neoplasia in formazione. Per questo si stanno studiando farmaci che riescano a modulare il sistema di regolazione dell’ossigeno, così da trattare in maniera efficace i tumori.

Alla Johns Hopkins University, Gregg Semenza decise di cercare i meccanismi genetici che permettono di reagire alla mancanza di ossigeno. Il ricercatore utilizzò topi transgenici per dimostrare l’esistenza di specifiche porzioni di Dna situate nei pressi del gene Epo, che reagiscono ai livelli di ossigeno disponibili nelle cellule, attivando la produzione dell’eritropoietina in caso di ipossia.

Anche Sir Peter John Ratcliffe aveva effettuato importanti scoperte sulla regolazione genetica della produzione di eritropoietina, tra cui il fatto che i meccanismi genetici che regolano l’attività del gene Epo non sono presenti solamente nei tessuti dei reni, ma in tutte le cellule dell’organismo. Il lavoro di entrambi culminò con la scoperta di un complesso proteico che si lega alle porzioni di Dna identificate in precedenza, Hif, o hypoxia-inducible factor, composto da due sottounità prodotte da due geni differenti: Hif-1α, sensibile alla presenza di ossigeno, e Arent (o Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator), che non risponde alla presenza di ossigeno.

In condizioni normali, una proteina nota come ubiquitina si lega a Hif-1α e segnala alla cellula che questo complesso deve essere eliminato, se invece la cellula si trova in condizioni di ipossia l’ubiquitina non si lega a Hif-1α, i livelli di Hif aumentano e la cellula produce più eritropoietina.

Dal canto suo, Kaelin, studiando la sindrome di Von Hippel-Lindau, malattia ereditaria molto rara che aumenta notevolmente il rischio di sviluppare alcune forme di tumore, dimostrò che il gene compromesso nei pazienti che ne soffrono, Vhl, ha un’azione protettiva nei confronti dei tumori. Vhl è connesso ai meccanismi che regolano la risposta della cellula all’ossigeno. Altri gruppi di ricerca dimostrarono che il gene Vhl e la proteina che codifica sono parte di un complesso meccanismo che regola il legame tra l’ubiquitina e Hif-1α.

Nel 2001, Kaelin e Ratcliffe dimostrarono simultaneamente, ma indipendentemente, una nuova scoperta: in condizioni di ossigenazione normale alcuni gruppi chimici conosciuti come idrossile (-OH) vengono collegati a due porzioni di HIF-1α, e questa modifica permette a Vhl di riconoscerlo, legarvisi, e dare il via alla sua degradazione grazie al contributo di un enzima noto come prolina idrossilasi, che per funzionare necessita di ossigeno.

Queste le tappe fondamentali del loro cammino su un filone di ricerca biomedica che, volendo cadere in facili battute, si mostra di ampio respiro e foriero di sviluppi promettenti in un futuro non troppo lontano.

Se ne può dedurre infine che alla base dei processi di adattamento alla scarsità di ossigeno vi sono i nostri geni e le modifiche che le cellule possono apportare alla loro espressione.